Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau介导的晚期记忆缺失

阿尔茨海默得病（AD）是最常见的中风，其特征是线粒体外斑块含有淀粉样细胞内β（Aβ）和由神经线粒体tau细胞内构成的线粒体质缠结。尽管我们对疾得病必要的理解有所缩减，但是通过凋亡Aβ或其从淀粉样样前锥体细胞内（APP）中都加工来病人AD的方法在大型临床试验中都无法明显的效用。因此，值得注意对疾得病必要和病人发展的探究主要高度集中都在tau。AD的各个领域可以在神经线粒体中都隐含有机体APP的动物模型数学模型中都展开建模。APP乳制品动物模型表现为淀粉样斑块的展开性沉积。

我们以前已经证明，位点特异性tau腺苷可以诱发淀粉样细胞内β（Aβ）正向的毒性信号。小脑后单倍锥体原激活细胞内（MAP）还原酶p38γ介导了N--205（T205）上tau的位点特异性腺苷。应用于基因工程的方法，我们利用这种神经确保必要来改善两种Aβ仰赖的AD动物模型数学模型在后期心灵缺失阶段的心灵。tau中都凋亡T205的小脑后还原酶p38γ活性的缩减降低了有症状的Aβ诱发的AD数学模型的心灵缺失。用野生型人tau或腺苷缺失tau T205A展开的重组实验表明，T205修饰对于p38γ的河口效应至关重要，p38γ可以以防APP乳制品动物模型的心灵精神上。此外，对动物模型Mapt基因中都T205密码子的基因组撰稿表明，内源性tau中都的单侧末端对APP乳制品AD动物模型的心灵缺失较强这两项的平衡关键作用。在隐含非致得病性tau的tau乳制品动物模型数学模型中都，通过基因p38γ缺失消除p38γ活性的确保关键作用，使tau较强毒性，并导致有机体Aβ缺失时心灵功能损坏。因此，我们认为，平衡神经线粒体p38γ的活性是一种内在的tau仰赖性病人方法，可以强化后期中风患者的损坏心理。

方法：从小脑组织中都纯化小脑锥体的方法早先。简单地说，应用于预先冷却的匀浆器在30 mg 组织/毫升的冰镇食糖糖类中都均匀化。通过离心（1400g，10min，4°C）清扫匀浆后，将薄膜新的吸附在食糖糖类中都并再次离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，再次离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将薄膜新的吸附在食糖糖类中都，的单并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet新的吸附在5%的Ficoll中都，在13%的Ficoll上的单，在4°C下以45000g下离心45分钟。查阅GUI（小脑锥体），在5%的Ficoll中都稀释，45°C下离心，查阅上清液（非小脑）并在pH8糖类中都干净结晶并新的吸附在pH8糖类中都，从而构成粗的小脑锥体裂解物。在合成用于细胞内质印迹的样品之前，测定不同组分的细胞内质ppm。

综上所述，我们的研究结果表明，通过小脑后还原酶p38γ凋亡位点特异性tau腺苷是一种潜在的病人方法，须要原有Aβ正向的AD动物模型数学模型的心灵精神上。通过基因工程载锥体缩减p38γ的活性是确保的，并且不会促进tau得解剖学扭转，包括在很高tau水平情况下。就此，我们注意到p38γ在考虑到很高Aβ水平的情况下受限了tau仰赖性心灵损伤，支持者p38γ对tau毒性的都对。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).