PNAS：耶鲁科学家发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌狂犬病不足

人乳头状突起狂犬病（HPV）是包括宫颈癌、肛门癌、口咽癌在内的几种肺癌的主要病因，每年迄今为止有近30万男士临死前于宫颈癌。尽管疫苗接种为预防措施HPV病菌提供了有用的第一道防线，但它们无法预防措施所有HPV亚型式的病菌，不具一定相比较，且现在也没有的机构发挥作用HPV病菌或传播的本品。因此，研究工作职员仍在此后寻找抵御该狂犬病的其他并不需要。

在3月17日发表于PNAS上的一项另行研究工作中会，芝加哥大学肺癌中会心的研究工作职员证明了一种可以阻挠HPV病菌的一原理，他们合成了一种可以阻挠狂犬病病菌细胞内路中的胺基酸。研究工作职员表示，这种方法确实再度不仅有助于治疗HPV，也有助于治疗其他狂犬病病菌 [1]。

图片是从：PNAS [1]

早先的研究工作表明，狂犬病拷贝需狂犬病受体质和细胞内受体质之间的关键相互发挥作用。这些受体质内源性了病菌的许多之外，包括狂犬病基因组到拷贝底物的交通运输。

HPV是一种无网状DNA狂犬病，含有360个L1主要球状受体分子可和72个L2球状受体分子可。在HPV病菌中会，逆向囊泡运一氧化氮retromer与狂犬病球状受体L2转化，并将带入的狂犬病中微子类群到泌尿系统交通运输路中，交通运输到肝细胞内，在那里狂犬病可以实现自我拷贝。

拥护该研究工作的Daniel DiMaio助手团队早先已注意到细胞内投射胺基酸的核心发挥作用录像胆怯的短。这些胺基酸投射细胞内膜仅需6个核苷酸的核苷酸，而与retromer受体转化仅需3个核苷酸的核苷酸。

“我们认识到可以合成一种短胺基酸，使其所能投射细胞内膜，转化retromer并阻挠病菌。我们决定想法一下，”DiMaio却说，“幸运的是，想法的第一种胺基酸就起发挥作用了。”

具体来却说，研究工作职员合成了一种含29个残基的胺基酸，命名为P16/16 。该胺基酸包含HPV16球状受体L2的retromer转化底物（retromer-bindingsite，RBS）和细胞内投射胺基酸（cell-penetratingpeptide，CPP）（左图A）。他们将P16/16投身到未能受病菌的HeLa细胞内（人宫颈癌细胞内）培养基中会，注意到这些胺基酸带入了细胞内质并与retromer转化（左图B）。接着用HPV16假狂犬病病菌HeLa细胞内时，狂犬病就不能再与retromer转化并留在内体，因为retromer被胺基酸转化，病菌就被抑制了。

A：（下部）带有野生型式CPP录像（粉红色）和RBS（橙色）的L2胺基酸核苷酸。CPP或RBS突变胺基酸中会的核苷酸替换以深蓝色显示。B：将未能病菌的HeLa细胞内与P16/16孵育3小时后颜料。粉红色标上Retromer位置，橙色标上P16/16位置。重叠的信号在改组图谱中会为粉红色，肝细胞内呈深蓝色。（图片是从：PNAS [1]）

科学实验结果还显示，P16/16能激起病菌的剂量发挥作用降低（左图）。此外，该胺基酸也能理论上发挥作用HPV18和HPV5 假狂犬病的病菌。这两种狂犬病是据信依赖于retromer的其他HPV型式式，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌型式HPV，病菌生殖器粘膜，而HPV5是一种与皮肤疣和肺癌关的的变异型式HPV。

图片是从：PNAS [1]

接下来的科学实验注意到，这种狂犬病病菌发挥作用发挥作用即使在P16/16被添加后即便如此依赖于 。“事实上我们不知道胺基酸的活性有约莫，但这种抑制发挥作用确实是不可逆转的。狂犬病其实也从细胞内中会消失了。细胞内有某种手段可以感觉到病菌没有正常同步进行，因此它可以清空狂犬病。”DiMaio推论道。

也就是却说，如果带入的狂犬病不与retromer转化，细胞内就不具清空侵入狂犬病的的系统，意味着在这一步短暂的发挥作用会再生抑制狂犬病病菌。

在与威斯康星大学的合作者同步进行的后续人体内科学实验中会，研究工作职员注意到P16/16也能发挥作用小鼠的HPV病菌。这表明P16/16在雌性小鼠生殖道中会没有失活，并且能够带入该组织中会支持HPV病菌的连续性角病毒性细胞内。

最后则有，无论是细胞内科学实验还是小鼠科学实验，P16/16皆未能显示明显的致癌性。

揭示来却说，这项研究工作证实了retromer内源性的泌尿系统HPV侵入细胞内的的系统，并验证了细胞内内狂犬病运作为抗狂犬病靶点的可行性。

由于retromer还与其他狂犬病（梅毒狂犬病、流感狂犬病、腹关的狂犬病、HIV狂犬病等）病菌有关，该研究工作中会合成的胺基酸P16/16和其他靶向retromer的分子可也确实影响这些狂犬病的病菌。

尽管在治疗上使用胺基酸依赖于挑战，但确认一种能避免干扰且必需的细胞内内受体质之间相互发挥作用，会激励开发非常多抑制这种相互发挥作用的本品。基于此策略的方法会一般来说于多种狂犬病。

关的论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomavirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117